C'est un plaidoyer en faveur des Indiens d'Amérique, comme la Case de l'oncle Tom l’avait été en faveur des Noirs. Helen Mary Jackson dénonce la spoliation éhontée des Indiens par les Blancs, quand ceux-ci incorporèrent la Californie dans la Confédération nord-américaine.
Ramona, fille d'un Écossais et d'une Indienne, est élevée par Señora Moreno, une veuve espagnole qui vit avec son fils Felipe dans leur ferme de Californie. Un jeune Indien, Alessandro, arrive chez eux pour la tonte des brebis. Il s'éprend de Ramona qui lui rend son amour. Ils veulent se marier, mais la Señora s'y oppose. Felipe voudrait intervenir en leur faveur, mais il est d'un caractère faible et n'ose pas le faire. Ramona s'enfuit avec Alessandro. Ils se marient alors commence pour le jeune couple une triste odyssée. Le village d'Alessandro ayant été détruit par les Blancs, ils vont habiter dans un village indien où Alessandro a des parents. Mais après un an et demi, l'implacable invasion des conquérants blancs les déloge de là aussi, et ils doivent encore se réfugier dans un autre village au pied du Mont Jacinto. Après de nombreux malheurs et aventures, leur fille unique meurt ; c'est alors qu'ils finissent par trouver un abri sûr dans une montagne isolée. Mais cette terrible existence mine la santé Alessandro. Ce dernier donne bientôt des signes de folie. Un jour, il vole un cheval à un Blanc, ce qui lui coûtera la vie. Felipe se met alors à la recherche de Ramona, la retrouve peu après le décès de son époux et la ramène chez lui. Hélas, désormais la Californie a changé de fond en comble : la brutale cupidité de ses nouveaux habitants exaspère Felipe et Ramona, qui décident d'aller s'établir au Mexique, Là-bas, Felipe qui, en secret, avait toujours aimé Ramona, peut l'épouser : ils vivront enfin en paix.
Ce roman obtint un énorme succès. Bien qu'il soit souvent assez diffus, il subjugue le lecteur par toute la chaleur humaine dont il rayonne d'un bout à l'autre — sans oublier la prestigieuse évocation d'un monde à jamais aboli.
